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荷兰科学家模仿人体betwaylogin制成「超级抗生素」,2分钟杀光超级细菌
新闻來源:【管理员】    发布时间:2019-01-25   浏览次数:200

弗莱明发明青霉素,说起来都已经是九十年前的事了。医学的发展日新月异,但各种各样的感染仍然是人类健康的最大敌人之一[1]。以细菌为首的病原体们在斗争中不断强化着自身的耐药性,人类手里可打的牌却是越来越少,去年9月,世卫组织正式发布了「全球濒临抗生素枯竭」的报告[2]。虽说现实不是瘟疫公司之类的游戏,但形势已经不容乐观了。

  江湖上早有合称“Eskape”的六大耐药菌一说[3],耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、鲍曼不动杆菌这些名字总会让医生们倒吸一口凉气,而且耐药菌往往能通过形成生物被膜的方式,进一步增强自身的抵抗能力,本就难以对付的感染棘手程度要是再蹿升数十倍甚至千倍[4-6]

不过正所谓柳暗花明又一村,人体自身的免疫机制,也可以为打造对抗超级细菌的新武器提供灵感。荷兰莱顿大学的研究团队对人体内原有的betwaylogin进行了改造升级,得到了一种对抗MRSA和鲍曼不动杆菌的新型抗菌利器,在实验中这种名为SAAP-148的betwaylogin仅用4小时就彻底100%杀灭了这两大耐药菌!研究成果发表在1月11日的《科学·转化医学》上[7]



为什么强大的多重耐药菌,就这么被SAAP-148轻松消灭了?这得从它的祖师LL-37说起。LL-37可以算是药如其名,它是一种氨基酸总数为37个,且前两个氨基酸为亮氨酸(L)的内源性betwaylogin,在人体内的分布广泛,除了本身可以中和细菌分泌的内毒素外,它还能调节中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞等免疫系统的骨干分子,有着很强的抗菌能力和广泛的抗菌谱[8-10]

人工合成LL-37或其类似物,作为新型抗生素治疗感染的想法早已被提出多年。莱顿大学的科学家们在这个课题上做了长期的探索,2009年,研究团队改造出了一种只由24个氨基酸组成的“微缩版”LL-37类似物OP-145,在动物实验中OP-145对MRSA体现了不错的杀伤力[11],但临床试验时,效果就差强人意了。


研究团队认为,单纯模仿LL-37的合成物还不足以在人体血液、伤口等状况复杂的环境中保持稳定性,所以抗感染的效果没能最大化。下一步怎么走?反正有LL-37珠玉在前,在不破坏结构的前提下,继续用氨基酸替换的方式进行“魔改”,也许就能找到抗菌能力更强,甚至可以击破耐药菌生物被膜的新利器!


看似毫无规律的字母其实代表了不同的氨基酸,SAAP-148就是在这样的随机替换中诞生的
在这种思路下,研究团队用氨基酸替换的方式改造出了25种LL-37类似物,再用MRSA逐个检验它们杀菌能力,初步筛选了4种betwaylogin。然后这4种betwaylogin又经历了人体体液、高盐环境和铜绿假单胞菌的考验,最终SAAP-148脱颖而出。

SAAP-148这位强手出手就不凡,在进一步体外实验中成功清除了耐多粘菌素大肠杆菌——多粘菌素一向被视为人类对抗微生物的最后一道防线,因此能耐受多粘菌素的超级细菌出现时也引起过恐慌。对同属ESKAPE六大耐药菌中的阴沟肠杆菌和鲍曼不动杆菌,SAAP-148也体现了极强的杀伤力,即使是已经生成了生物被膜的耐药菌,在SAAP-148治疗的4小时内也被彻底歼灭。

研究团队发现,SAAP-148的强大杀伤力来自于它独特的作用机制。与传统抗生素相比,SAAP-148专注破坏细菌的细胞膜不动摇,细胞膜被破坏的细菌哪还有活路呢?而且这种破坏还速度奇快,只需要30秒钟,90%以上暴露在高浓度SAAP-148环境中的细菌就会被杀死,120秒钟就能实现根除,而且研究团队没有在试验中观察到任何细菌能发展出耐药性!
暴露在SAAP-148面前的细菌就像被捅了肚子,细胞膜破裂后,细菌内容物外泄死亡
为了进一步验证效果和找出潜在的并发症,研究团队把SAAP-148制成了软膏形式,在伤口感染MRSA和鲍曼不动杆菌的动物模型上进行了实战检验。高手就是高手,这种抗菌软膏对新鲜感染的伤口几乎实现了100%杀菌,对感染超过24小时,耐药菌已经形成被膜的伤口彻底杀菌的比例也达到67%!

目前莱顿大学的这支团队已经成立了一家名为Madam Therapeutics的公司,开发SAAP-148的注射剂型药物,并计划在2018年第一季度开始相关的临床试验[12]。也许不久后,医生就不会看着药敏检测上一排排的“耐药”头疼不已,而是换成耐药菌们鬼哭狼嚎了。

参考资料: 1.Steel N. Global, regional, and national age-sex specific mortality for 264 causes of death, 1980–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J]. Lancet, 2017, 390(10100): 1151-1210. 2.http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/running-out-antibiotics/zh/ 3.Boucher H W, Talbot G H, Bradley J S, et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America[J]. Clinical Infectious Diseases, 2009, 48(1): 1-12. 4.Mah T F C, O'Toole G A. Mechanisms of biofilm resistance to antimicrobial agents[J]. Trends in microbiology, 2001, 9(1): 34-39. 5.Stewart P S, Costerton J W. Antibiotic resistance of bacteria in biofilms[J]. The lancet, 2001, 358(9276): 135-138. 6.Davies D. Understanding biofilm resistance to antibacterial agents[J]. Nature reviews Drug discovery, 2003, 2(2): 114-122. 7.http://stm.sciencemag.org/content/10/423/eaan4044 8.Turner J, Cho Y, Dinh N N, et al. Activities of LL-37, a cathelin-associated antimicrobial peptide of human neutrophils[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 1998, 42(9): 2206-2214. 9.Scott M G, Davidson D J, Gold M R, et al. The human antimicrobial peptide LL-37 is a multifunctional modulator of innate immune responses[J]. The Journal of Immunology, 2002, 169(7): 3883-3891. 10.杨应华, 马文儒, 郑国光,等. 人源betwayloginLL-37[J]. 生物化学与生物物理进展, 2003, 30(6):847-851. 11.De Breij A, Riool M, Kwakman P H S, et al. Prevention of Staphylococcus aureus biomaterial-associated infections using a polymer-lipid coating containing the antimicrobial peptide OP-145[J]. Journal of Controlled Release, 2016, 222: 1-8. 12.http://www.sciencemag.org/news/2018/01/powerful-new-weapon-against-drug-resistant-bacteria-was-inspired-human-body


本文转自微信公众号:奇点网   原创:谭硕
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